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Keybot 32 Results  www.biozentrum.unibas.ch
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A signal to strengthen connections
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Protein sorgt für starke Verbindungen
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Muscle spindle sensory feedback provides trigger signal for recovery
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Die Muskelspindeln geben Startschuss zur Heilung
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Even single cells are able to remember information if they receive the order from their proteins. Prof. Attila Becskei’s group at the Biozentrum of the University of Basel has discovered that proteins form pairs to give the signal for storing information in the cell’s memory.
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Auch einzelne Zellen sind fähig, sich an Informationen zu erinnern, wenn ihre Proteine ihnen dazu den Befehl erteilen. Die Forschungsgruppe von Prof. Attila Becskei am Biozentrum der Universität Basel hat herausgefunden, dass sich Proteine zu Pärchen verbinden und so das Signal zur Speicherung von Informationen im Zellgedächtnis geben. Die Ergebnisse der Studie sind jetzt im Fachjournal «Cell Reports» veröffentlicht.
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It translates the binding of extracellular drug molecules into the activation of intracellular proteins. The hormone noradrenaline, for example, induces a signaling cascade in the cell, which at the end increases heart rate and blood pressure.
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Der β1-Adrenorezeptor ist ein Protein, das in der Membran von Herzzellen zu finden ist. Es fungiert als Übersetzer, denn durch das Andocken von Molekülen an der Zelloberfläche des Rezeptors werden Proteine im Zellinneren aktiviert. So löst zum Beispiel das Hormon Noradrenalin eine Signalkaskade aus, die schliesslich zum Anstieg der Herzfrequenz und des Blutdrucks führt. Betablocker wirken dem entgegen, indem sie das Hormon daran hindern, an den β1-Adrenorezeptor anzudocken. Genaue Details, wie die Bindung von Molekülen an den Rezeptor dessen Struktur verändert und so die Signalübertragung moduliert, waren bislang jedoch unklar.
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Once the protein pairs are formed they give the cell the signal to store information in its memory. This makes the cell more sensitive to remark environmental stimuli and to respond to these more quickly in the future.
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Erst die Protein-Pärchen geben der Zelle das Signal, Informationen im Gedächtnis zu speichern. So ist die Zelle empfindlicher für bekannte Reize aus der Umwelt und kann zukünftig schneller auf diese reagieren.
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Prof. Erich Nigg and his research group at the Biozentrum of the University of Basel have discovered an amino acid signal essential for error-free cell division. This signal regulates the number of centrosomes in the cell, and its absence results in the development of pathologically altered cells.
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Die Forschungsgruppe von Prof. Erich Nigg am Biozentrum der Universität Basel hat ein für die korrekte Zellteilung unverzichtbares Aminosäure-Signal entdeckt. Es reguliert die Anzahl der Zentrosomen in einer Zelle. Fehlt dieses Signal, kommt es zur Entstehung krankhaft veränderter Zellen. Genau solche Zellen findet man bei Menschen mit einer neuronalen Entwicklungskrankheit, der Mikrozephalie. Die Ergebnisse der Untersuchung sind jetzt in der aktuellen Ausgabe des US-Journals „Current Biology“ veröffentlicht.
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A wide variety of drugs such as beta-blockers against high blood pressure or drugs against allergies, cancer, Parkinson’s disease, HIV and others bind to cell surface proteins which belong to the family of G protein coupled receptors. The drug binding transmits a signal to the inside of the cell.
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Eine Vielzahl von Medikamenten wie Betablocker gegen Bluthochdruck oder Arzneistoffe zur Behandlung von Allergien, Krebs, Parkinson oder HIV binden an Proteine auf der Zelloberfläche, die zur Familie der G-Protein-gekoppelten-Rezeptoren gehören. Bindet ein Arzneistoff an einen solchen Rezeptor, so leitet dieser ein Signal ins Zellinnere weiter. Obwohl bereits zahlreiche Strukturen dieser Rezeptoren bekannt sind, war bis jetzt nicht klar, wie die Signale ins Innere einer Zelle übertragen werden.
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It stops the production of virulence factors, such as bacterial injection apparatus and toxins and, instead, produces a protective matrix and reduces its growth rate. The environmental signals directing this transition were so far unknown.
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Im frühen, akuten Stadium der Lungenentzündung nutzt der Keim ein breites Arsenal an Waffen – sogenannte Virulenzfaktoren – um sich im Wirt festzusetzen und dem Immunsystem zu entkommen. Beim Fortschreiten der Infektion ändert das Bakterium seine Strategie und schaltet von akuter zu chronischer Virulenz um: Es stoppt die Produktion von Virulenzfaktoren, wie bakterielle Injektionsnadeln und Toxine, dafür bildet es eine schützende Schleimhülle – einen Biofilm. Das Team um Prof. Urs Jenal, Infektionsbiologe am Biozentrum der Universität Basel, hat nun mit Kalzium zum ersten Mal ein Signal entdeckt, das den Schalter zu chronischer Virulenz umstellt.
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The contacts between nerve cells, known as synapses, are essential in this process as they permit a neuron to pass information to another cell. A neuron receiving signals has thousands of these synaptic connections, allowing its activation by many different neighboring cells.
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Das Protein Copine-6 wird vor allem in den Zellen des Hippocampus gebildet. Diese Hirnregion ist für das Lernen und die Gedächtnisbildung wichtig. Dabei spielen die Verknüpfungsstellen zwischen den Nervenzellen, die sogenannten Synapsen, eine entscheidende Rolle. Sie übertragen die Informationen von einer zur nächsten Nervenzelle. Eine Empfängerzelle trägt tausende solcher Verknüpfungsstellen und kann dadurch von verschiedenen Nachbarzellen aktiviert werden. Je intensiver eine solche Synapse genutzt wird, wie zum Beispiel beim Lernen, desto stärker wird die Verbindung und umso leichter kann die empfangende Nervenzelle aktiviert werden.
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In collaboration with researchers from the Paul Scherrer Institute, the group of Prof. Stephan Grzesiek at the Biozentrum of the University of Basel has now elucidated in detail how the structure of such a receptor changes when drugs bind and how the structural change transmits a signal to the cellular interior.
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Etwa dreissig Prozent aller Medikamente wie zum Beispiel Betablocker oder Antidepressiva wirken über bestimmte Membranproteine, sogenannte G-Protein-gekoppelte-Rezeptoren. In Zusammenarbeit mit Forschern des Paul-Scherrer-Instituts hat das Team von Prof. Stephan Grzesiek vom Biozentrum der Universität Basel nun im Detail aufgeklärt, wie sich die Struktur eines solchen Rezeptors bei der Bindung von Wirkstoffen verändert und so die Signalübertragung ins Zellinnere steuert. Die Studie wurde vor kurzem in «Nature» veröffentlicht.
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In 2004, Jenal’s research group discovered a new mechanism of signal transduction, which coordinates the development of biofilms in many bacteria. The chemical messenger cyclic di-GMP (c-di-GMP) plays a key role in this process.
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Im Jahr 2004 entdeckte Jenals Forschungsgruppe einen neuen Signalübertragungsweg, der in einer Vielzahl von Bakterien die Entstehung von Biofilmen koordiniert. Dabei spielt der Botenstoff zyklisches di-GMP (c-di-GMP) eine zentrale Rolle. Der Gehalt an c-di-GMP in den Bakterien bestimmt, ob diese eine klebrige Matrix produzieren und so einen Biofilm bilden. Das Signalmolekül steuert zudem den Übergang zwischen chronischen und akuten Infektionen.
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A wide variety of drugs such as beta-blockers against high blood pressure or drugs against allergies, cancer, Parkinson’s disease, HIV and others bind to cell surface proteins which belong to the family of G protein coupled receptors. The drug binding transmits a signal to the inside of the cell.
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Eine Vielzahl von Medikamenten wie Betablocker gegen Bluthochdruck oder Arzneistoffe zur Behandlung von Allergien, Krebs, Parkinson oder HIV binden an Proteine auf der Zelloberfläche, die zur Familie der G-Protein-gekoppelten-Rezeptoren gehören. Bindet ein Arzneistoff an einen solchen Rezeptor, so leitet dieser ein Signal ins Zellinnere weiter. Obwohl bereits zahlreiche Strukturen dieser Rezeptoren bekannt sind, war bis jetzt nicht klar, wie die Signale ins Innere einer Zelle übertragen werden.
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Stahlberg would like to investigate the filter region more closely with an extremely high resolution camera, in order to resolve the last remaining questions about this mechanism. These signal-driven potassium channels are also referred to as “pacemaker channels”.
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Stahlberg möchte nun die Filterregion mit einer extrem hochauflösenden Kamera genauer untersuchen, um auch die letzten Fragen über den Mechanismus zu klären. Signalgesteuerte Kaliumkanäle werden auch als „Schrittmacher-Kanäle“ bezeichnet. Sie steuern den Herzrhythmus sowie die rhythmische Erregbarkeit von Neuronen. Das genaue Verständnis des Wirkmechanismus ist daher die Grundlage für die Entwicklung spezifischer Arzneistoffe zur Behandlung von Epilepsie oder Herzrhythmusstörungen.
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The functioning of our brain is based on the ability of the synapses to release neurotransmitter substances in a fraction of a second, so that neuronal signals can be rapidly propagated and integrated.
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Synapsen sind die wichtigsten Übertragungsstellen für Informationen zwischen Nervenzellen. Sie sind fähig, innerhalb eines Bruchteils einer Sekunde Botenstoffe auszuschütten und ermöglichen so eine rasend schnelle Signalübertragung von Zelle zu Zelle. Das Team von Prof. Peter Scheiffele hat nun einen neuen Mechanismus identifiziert, welcher sicherstellt, dass synaptische Vesikel, die Träger des Botenstoffes, an den für sie vorgesehenen Ort gelangen und damit zur schnellen Signalübertragung beitragen können.
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To better understand the signal transduction function, Prof. Stephan Grzesiek’s team at the Biozentrum of the University of Basel, together with researchers from the Paul Scherrer Institute (PSI) have studied in detail one receptor – the β1-adrenergic receptor.
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Um die Art und Weise der Signalübertragung besser zu verstehen, hat das Team von Prof. Stephan Grzesiek am Biozentrum der Universität Basel nun gemeinsam mit Forschern des Paul-Scherrer-Instituts einen bestimmten Rezeptor – den sogenannten β1-Adrenorezeptor – genauer untersucht. Mithilfe der Kernmagnetresonanzspektroskopie (NMR) konnten sie verfolgen, wie die Struktur des Rezeptors auf verschiedene Wirkstoffe reagiert und erhielten damit ganz neue, detaillierte Einblicke in die Funktionsweise der gesamten Familie der G-Protein-gekoppelter-Rezeptoren.
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In some patients with microcephaly, a neuronal disorder that leads to a reduced number of nerve cells being produced and, therefore, a smaller brain, the KEN-box is lacking from the STIL protein. The scientists were thus able to demonstrate a tantalizing connection between the absence of this particular amino acid signal and an illness.
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Bei Patienten mit Mikrozephalie, einer neuronalen Krankheit, die zu einer verminderten Produktion von Nervenzellen und einem damit verbundenen kleinen Gehirn führt, fehlt genau diese KEN-Box. Die Wissenschaftler konnten somit erstmals eine Verbindung zwischen dem Fehlen des Aminosäure-Signals und der Krankheit nachweisen. „Dass wir bei der Untersuchung der Zellteilung auf eine Verbindung zur Krankheit Mikrozephalie stiessen, die uns die Entstehung der Krankheit ein stückweit besser verstehen lässt, hat uns besonders gefreut“, erklärt Christian Arquint.
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“That in adults, where the nerve and muscular systems are fully developed, not only the muscle changes due to an increase in PGC1α concentration but also a muscle-controlled improvement in the entire nerve and muscular system takes place, was completely unexpected and a great surprise to us”, says Handschin. “Our current aim is to identify the exact signal that leads to this stabilization of the synaptic connections, in order to apply this for treating muscle disorders.”
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Nun konnten die Forscher zeigen, dass sich durch eine die Erhöhung des PGC1α-Spiegels im Muskel auch die vorgeschaltete synaptische Nervenverbindung zum Muskel verbessert. Dabei gibt der Muskel bei Aktivität Rückmeldung an die Nervenverbindung. Die Folge: Der Gesundheitszustand der Synapse verbessert sich und ihre Informationsleitung passt sich den Ansprüchen des Muskels an. Diesen Einfluss des Muskels auf die synaptische Verbindung kannte man bislang lediglich in der embryonalen Entwicklung. «Dass bei Erwachsenen mit voll ausgebildetem Nerven- und Muskelsystem durch eine Erhöhung der PGC1α-Konzentration im Muskel nicht nur die Muskeln verändert, sondern eine Verbesserung des gesamten Nerven- und Muskelsystem erzielt wird, war völlig unerwartet und hat uns positiv überrascht», sagt Handschin. «Unser Ziel ist es jetzt, das genaue Signal zu identifizieren, dass zu dieser Stabilisierung der synaptischen Verbindung führt, um dieses Signal therapeutisch bei Muskelkrankheiten auszunutzen.»
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“In a special learning test, these mice performed much worse than their normal peers. Through restructuring of the synapses Copine-6 essentially increases signal transmission. Small roads convert to highways, which makes our brain adaptive and capable of learning.”
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Die Forscher haben in ihrer Studie die Nervenzellen künstlich stimuliert und so das Einströmen von Kalzium ausgelöst - ein Vorgang, der für das Lernen die Initialzündung darstellt. Dadurch wandert Copine-6 in Richtung Synapse und bindet schliesslich mithilfe des Kalziums an die Zellmembran. Dies ist ausschlaggebend für das Umstrukturieren des Zellskeletts und den damit einhergehenden Umbau der Synapse. Die Kontaktfläche vergrössert sich, die Verbindung wird stärker und der Informationsfluss effektiver. «Dass Copine-6 das Lernverhalten wirklich beeinflusst, konnten wir an Mäusen beobachten, denen das Protein fehlte», sagt Judith Reinhard, Erstautorin der Studie. «In Lerntests schnitten sie viel schlechter ab als ihre normalen Artgenossen. Durch das Umstrukturieren optimiert Copine-6 die Reizweiterleitung an den Synapsen. Aus kleinen Strassen werden so Autobahnen, unser Gehirn bleibt dadurch anpassungs- und lernfähig.»
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Membrane proteins provide cells with a means of contact to the outside world. Forming tiny pores, they are responsible for the transport of nutrients and signal transduction. Employing the latest NMR technology, Hiller successfully identified the molecular mechanisms which explain transport and integration of proteins in the outer membrane at the atomic level.
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Sebastian Hiller erforscht seit 2010 als SNF-Förderprofessor die Struktur-Funktionsbeziehung von Membranproteinen. Bereits während seiner Doktorarbeit an der ETH Zürich untersuchte Hiller die Struktur von Membranproteinen mittels NMR (Kernspinresonanzspektroskopie). Im Anschluss an seine Promotion forschte er als Postdoktorand an der Harvard Medical School, Boston, sowie der ETH Zürich. Membranproteine sind für Zellen der Kontakt zur Aussenwelt. In Form von kleinen Poren sind sie für die Transport von Nährstoffen und die Übermittlung von Signalen zuständig. Mithilfe modernster NMR-Technologie ist es Hiller gelungen, molekulare Mechanismen auf atomarer Ebene zu bestimmen, die den Transport und den Einbau der Proteine in die Membran erklären. Bereits im Jahr 2011 erhielt Hiller für seine Forschung einen der begehrten Starting Grants des Europäischen Forschungsrates ERC.
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Prof. Erich Nigg and his research group at the Biozentrum of the University of Basel have discovered an amino acid signal essential for error-free cell division. This signal regulates the number of centrosomes in the cell, and its absence results in the development of pathologically altered cells.
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Die Forschungsgruppe von Prof. Erich Nigg am Biozentrum der Universität Basel hat ein für die korrekte Zellteilung unverzichtbares Aminosäure-Signal entdeckt. Es reguliert die Anzahl der Zentrosomen in einer Zelle. Fehlt dieses Signal, kommt es zur Entstehung krankhaft veränderter Zellen. Genau solche Zellen findet man bei Menschen mit einer neuronalen Entwicklungskrankheit, der Mikrozephalie. Die Ergebnisse der Untersuchung sind jetzt in der aktuellen Ausgabe des US-Journals „Current Biology“ veröffentlicht.
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The scientists discovered an amino acid signal on the STIL protein, a so-called KEN-Box, and showed that this is critical for the breakdown of the protein: “The Ken-Box is the signal that orders the protein degradation machinery to break down the STIL protein,” explains Christian Arquint, the first author of this publication.
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Während der Zellteilung wird das Protein STIL abgebaut. Passiert dies nicht und sammelt sich das Protein in der Zelle an, führt dies zu einer Überproduktion der Zentrosomen. Die Folge ist, dass sich das Erbgut nicht mehr gleichmässig auf die Tochterzellen verteilen lässt und Zellen mit fehlerhaftem Erbgut entstehen. Die Wissenschaftler entdeckten jetzt ein Aminosäure-Signal auf dem STIL-Protein, die sogenannte KEN-Box. Sie ist Voraussetzung für den Abbau des Proteins: „Die Ken-Box ist das Signal, dass der Proteinmaschinerie den Auftrag erteilt, das Protein abzubauen“, erklärt Christian Arquint, Erstautor der Publikation. Fehlt diese KEN-Box wird das Protein nicht abgebaut.
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Normally, stimulation of the cell surface results in an activation of an intracellular cascade of reactions and ultimately stimulates the production of the signaling molecule cAMP which then activates a number of processes, including the transcription of gene involved in neurobehavior.
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Doch wie kann Coronin 1 korrekte Verhaltensweisen sicherstellen? Normalerweise löst die Stimulation der Oberfläche von Nervenzellen eine Reaktionskaskade aus, die schliesslich die Produktion des Signalmoleküls cAMP anregt. Dieses Molekül wiederum aktiviert verschiedene Prozesse in der Zelle, unter anderem das Ablesen von Genen, die das Verhalten steuern. «Wenn Coronin 1 fehlt, führt die Stimulation der Zelloberfläche zu einer gestörten Produktion von cAMP», erklärt Pieters. «Dies beeinträchtigt die gesamte Signalweiterleitung und letztendlich das Lernen und die Gedächtnisbildung.»
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"In Pseudomonas a central signaling pathway senses environmental information and ultimately determines whether the pathogen will undergo the acute to chronic virulence switch," explains Jenal. "Although the components of this pathway are well-known, none of the external signals modulating the switch are defined. "The researchers have now discovered that a receptor located in the bacterial cell envelope monitors the calcium concentration in the environment and transmits this signal into the cell.
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«In Pseudomonas gibt es einen zentralen Signalweg, der die Informationen aus der Umgebung sammelt und schliesslich entscheidet, ob der Erreger vom akuten in den chronischen Zustand wechselt», erklärt Jenal. «Obwohl der Signalweg schon länger bekannt ist, wusste man bislang nicht, welche äusseren Signale die Virulenz von akut zu chronisch umschalten.» Wie die Forscher nun herausgefunden haben, misst ein Enzym in der Bakterienmembran die Menge an Kalzium in der Umgebung und leitet das Signal ins Zellinnere weiter. Bei einer hohen Kalziumkonzentration wechselt Pseudomonas ins chronische Programm: Die Bakterien im Biofilm drosseln ihr Wachstum und können dadurch Antibiotika besser tolerieren und dem Immunsystem Paroli bieten.
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The scientists discovered an amino acid signal on the STIL protein, a so-called KEN-Box, and showed that this is critical for the breakdown of the protein: “The Ken-Box is the signal that orders the protein degradation machinery to break down the STIL protein,” explains Christian Arquint, the first author of this publication.
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Während der Zellteilung wird das Protein STIL abgebaut. Passiert dies nicht und sammelt sich das Protein in der Zelle an, führt dies zu einer Überproduktion der Zentrosomen. Die Folge ist, dass sich das Erbgut nicht mehr gleichmässig auf die Tochterzellen verteilen lässt und Zellen mit fehlerhaftem Erbgut entstehen. Die Wissenschaftler entdeckten jetzt ein Aminosäure-Signal auf dem STIL-Protein, die sogenannte KEN-Box. Sie ist Voraussetzung für den Abbau des Proteins: „Die Ken-Box ist das Signal, dass der Proteinmaschinerie den Auftrag erteilt, das Protein abzubauen“, erklärt Christian Arquint, Erstautor der Publikation. Fehlt diese KEN-Box wird das Protein nicht abgebaut.
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Membrane proteins play a central role in the regulation processes within the cells of all living organisms. They are responsible for important functions such as signal transmission or the transport of biomolecules and are therefore also of high medical relevance.
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Im Rahmen seines ERC-Forschungsprojekts (ERC – European Research Council) werden Sebastian Hiller und seine Forschungsgruppe mit Hilfe der Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) die Struktur und Funktion von mitochondrialen Membranproteinen untersuchen. Membranproteine sind zentrale Steuerelemente für Regulationsprozesse in den Zellen aller Lebewesen. Sie übernehmen wichtige Aufgaben bei der Signalübermittlung und beim Transport von Biomolekülen und sind daher von hoher medizinischer Relevanz. In dem ERC-Projekt wird Hiller die NMR-Methode zur Charakterisierung der Strukturen, Funktionen und Faltungsvorgänge von Membranproteinen und deren Komplexen bei atomarer Auflösung anwenden.
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It’s springtime – the start signal for all joggers. It is well known that a regular run through the forest makes your muscles fit. Responsible for this effect is the protein PGC1α, which plays a central role in the adaptation of muscles to training.
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Es ist Frühling – Startschuss für alle Jogger. Dass man mit einem regelmässigen Lauf durch den Wald seine Muskeln fit macht, ist ein bekannter Effekt. Verantwortlich dafür ist das Protein PGC1α, das eine zentrale Rolle bei der Anpassung der Muskeln an die Trainingssituation spielt. Das Forscherteam von Prof. Christoph Handschin hat nun entdeckt, dass ein solches Ausdauertraining nicht nur den Zustand der Muskeln, sondern auch von Muskeln gesteuert den der vorgeschalteten synaptischen Nervenverbindungen erzielt.
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“We assume that the long filaments amplify signal transduction in the cell. As the protein segments that activate caspases protrude from the surface of the ASC protein filament, it can simultaneously activate many caspases, which ultimately drive the inflammatory process. We are currently investigating how exactly this happens.”
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Bisher gab es nur wenige Informationen über den molekularen Aufbau des ASC-Komplexes. «Unsere Experimente in Makrophagen zeigen, dass sich die ASC-Proteine spiralförmig zusammenlagern und so die Faserstruktur ausbilden», sagt Prof. Petr Broz, Mitautor der Studie. «Wir vermuten, dass die langen Fasern die Signalweiterleitung in der Zelle verstärken. Denn da die Proteinabschnitte, welche Caspasen aktivieren, aus der Oberfläche der ASC-Proteinfaser herausragen, kann eine Faser gleichzeitig eine Vielzahl von Caspasen aktivieren, die schliesslich den Entzündungsprozess vorantreiben. Wie das genau geschieht, dem gehen wir zurzeit auf den Grund.» Genaue Kenntnisse über den Bauplan des Inflammasoms sind auch für das Verständnis autoinflammatorischer Erkrankungen wichtig, die durch eine überschiessende Reaktion des angeborenen Immunsystems verursacht werden.
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“In response to stress, however, this path becomes a one way street. With the help of prion-like domains, Pin2 forms very stable protein complexes. We suspect that these Pin2-complexes cannot be transported to the cell membrane either due to their size or because the transport signal is obscured.”
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«Unter normalen Wachstumsbedingungen wird Pin2 kontinuierlich in kleinen Mengen zur Zellmembran befördert und wieder in die Zelle aufgenommen,» so Spang. «Bei Stress hingegen wird der Weg zur Einbahnstrasse. Pin2 bildet mit Hilfe der Prionen-ähnlichen Domäne sehr stabile Proteinkomplexe. Wir vermuten, dass diese Pin2-Komplexe entweder aufgrund ihrer Grösse nicht befördert werden können oder das Signal für den Transport verdeckt wird.» Sobald sich die Umweltbedingungen normalisieren, erscheint auch Pin2 wieder spezifisch auf der Oberfläche der Tochterzelle. Möglicherweise fungiert Pin2 als eine Art Stress-Sensor.